Worin besteht der unterschied fentanyl fentanyl matrix pflaster

• Artikel
• Autoren
• Grafiken/Tabellen
• Literatur
• Kommentare/Briefe
• Statistik
• Zitiert

Hintergrund: Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten (BTCP, �breakthrough cancer pain�) sind ein h�ufiges, die Lebensqualit�t stark einschr�nkendes Symptom. Aktuelle Therapieleitlinien empfehlen retardierte Pr�parate in Kombination mit schnell- und kurzwirksamen Opioiden zur Kupierung der Schmerzspitzen. In den letzten Jahren wurden verschiedene Formulierungen mit Fentanyl, einem Opioid mit sehr schnellem Wirkeintritt, f�r diese Indikation zugelassen. Klinische Unterschiede der Fentanyl-Galeniken und der unretardierten Opioide sind vielen �rzten unklar.

Methode: In den Datenbanken PubMed und Embase wurden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) gesucht, in denen bei BTCP Fentanyl in bukkaler, sublingualer oder nasaler Applikationsform einem anderen Opioid oder einer anderen Galenik gegen�bergestellt wurden.

Ergebnisse: In sechs Studien, in denen Fentanyl-Galeniken mit oralen unretardierten Opioiden bei BTCP verglichen wurden, war mit Fentanyl eine signifikant geringere Schmerzintensit�t assoziiert. Insbesondere nach etwa 15 Minuten wurde mit Fentanyl eine h�here Rate an Episoden mit 33-prozentiger (13 bis 57�%) oder 50-prozentiger (9 bis 38�%) Schmerzreduktion erreicht. Die Titration soll mit der kleinsten Dosis beginnen. Bei einem Wechsel der Fentanyl-Form sind unterschiedlich effektive Dosen wahrscheinlich.

Schlussfolgerung: Die neuen Fentanyl-Galeniken erweitern die Therapiem�glichkeiten bei BTCP. Durch die gegen�ber konventionellen nichtretardierten oralen Opioiden h�here Schmerzreduktion nach kurzer Zeit scheinen sie insbesondere bei starkem, schnell einsetzendem, kurz dauerndem BTCP vorteilhaft zu sein. Es besteht dringender Bedarf an weiteren Vergleichsstudien.

Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten (BTCP, �breakthrough cancer pain�) sind ein h�ufiges, die Lebensqualit�t deutlich einschr�nkendes Symptom (1). Die Punktpr�velanz bei Tumorpatienten liegt bei mehr als 50 % (e1). Die aktuellen Therapieleitlinien empfehlen den Einsatz von retardierten Pr�paraten in Kombination mit schnell- und kurzwirksamen Opioiden zur Kupierung der Schmerzspitzen (1�3).

Lange standen dazu nur unretardierte Formulierungen zum Beispiel von Morphin, Oxycodon oder Hydromorphon zur Verf�gung, deren Wirkeintritt im Bereich einer halben Stunde liegt. Diese Substanzen sind laut einer aktuellen evidenzbasierten Behandlungsempfehlung dann angezeigt, wenn BTCP absehbar, zum Beispiel durch Bewegungen ausgel�st, auftritt oder wenn eine einzelne Attacke �ber eine Stunde andauert (1).

F�r k�rzere Attacken bietet Fentanyl als schnellwirksames Opioid potenziell ein vorteilhaftes pharmakologisches Profil; allerdings ist es nur m��ig enteral bioverf�gbar. Daher wurden in den letzten Jahren verschiedene oral-mukosale und nasale Applikationsformen entwickelt.

W�hrend es �ber unretardierte orale Opioide bei BTCP keine nennenswerten wissenschaftlichen Untersuchungen gibt und ihr Einsatz gr��tenteils auf klinischer Erfahrung beruht, erschienen in den letzten Jahren zu unterschiedlichen Fentanyl-Pr�paraten mehrere Studien (e2). Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2006 widmete sich ebenfalls diesem Thema, wurde seither allerdings leider nicht mehr �berarbeitet (e3).

Ziel dieser Arbeit ist es, basierend auf Vergleichsstudien, klinische Unterschiede zwischen den einzelnen neuen Fentanyl-Galeniken beziehungsweise den bisher eingesetzten unretardierten Opioiden in der Behandlung von BTCP aufzuzeigen.

Durchbruchschmerz

Durchbruchschmerz ist definiert als pl�tzlich einsetzende, vor�bergehende Exazerbation eines prim�r gut therapierten Dauerschmerzes. Er tritt h�ufig im Zusammenhang mit malignen Erkrankungen auf. Internationale Umfragen unter Patienten, die mit Tumorschmerzen bei �rzten vorstellig wurden, ergaben eine Inzidenz von BTCP von 65�73 % (e4, e5). Charakteristisch ist das abrupte Auftreten, wobei das Maximum oft innerhalb von Minuten erreicht wird (e6). Die Episodendauer variiert im Bereich von Sekunden bis Stunden mit einem Median zwischen 3 und 30 Minuten (e6�e8). Viele Patienten durchleiden t�glich mehrere Episoden (e7).

Eine ad�quate Behandlung von BTCP stellt eine gro�e Herausforderung dar (e9). In allen Therapieempfehlungen hat � neben der Optimierung der Basistherapie mit retardierten Opioiden � die Verwendung einer Bedarfsmedikation einen zentralen Stellenwert (1�3).

Fentanyl

Fentanyl wirkt an �- und in geringerem Ma�e auch an σ- und κ-Opioid-Rezeptoren mit einer circa 90-fach st�rkeren analgetischen Potenz als Morphin (e10). Aufgrund der Lipophilie besteht eine gute Permeabilit�t der Blut-Hirn-Schranke. Die orale Bioverf�gbarkeit liegt bei 25�50 %.

Fentanyl wird haupts�chlich �ber die Leber zu inaktivem Hydroxyfentanyl und Norfentanyl metabolisiert und renal ausgeschieden. 5�10 % der Substanz werden unmetabolisiert �ber die Niere eliminiert (e11).

Klinisch zeichnet sich der Wirkstoff durch eine schnelle Anschlagzeit (5�8 Minuten bis zur maximalen Wirkung nach intraven�ser Gabe) und kurze Wirkdauer (30�60 Minuten nach i. v. Gabe) aus (e12).

Streng abzugrenzen von den im Folgenden beschriebenen Galeniken von Fentanyl sind die seit einigen Jahren zur Verf�gung stehenden und zunehmend � teils auch unkritisch � zur Therapie von chronischen Schmerzen eingesetzten transdermalen Fentanyl-Zubereitungen (e13).

Methode

In den Datenbanken PubMed (Recherche nach Publikationen aus dem Zeitraum 1946 bis 05/2012) und Embase (Recherche nach Publikationen aus dem Zeitraum 1988 bis 12/2012) wurden mit den Stichworten �Fentanyl� und �breakthrough cancer pain� randomisierte, kontrollierte Studien gesucht, in denen bei Patienten mit BTCP der Einsatz von Fentanyl in bukkaler, sublingualer oder nasaler Applikationsform mit einem anderen Opioid oder einer anderen Galenik verglichen wurde. Die Literaturverzeichnisse von systematischen Reviews und Leitlinien wurden auf weitere relevante Arbeiten durchsucht. Ber�cksichtigt wurden alle am deutschsprachigen Markt f�r die Behandlung von BTCP zugelassenen fentanylhaltigen Arzneimittel.

Die urspr�nglichen 215 Treffer wurden durch ein Titel- und Abstractscreening auf 8 relevante Arbeiten reduziert (Tabelle 1). Sechs davon verglichen Studien, in denen verschiedene Fentanyl-Galeniken mit anderen nichtretardierten Opioiden verglichen wurden, eine Arbeit stellte transmukosales Fentanyl intraven�sem Morphin gegen�ber und eine Arbeit verglich verschiedene Fentanyl-Galeniken miteinander.

Tabelle 1

Vergleichsstudien �ber neue Fentanyl-Applikationsformen

Oral-transmukosales Fentanyl-Citrat

Bei oral-transmukosalem Fentanyl-Citrat (OTFC) muss der Patient die Tablette mittels eines st�bchenf�rmigen Applikators 15 Minuten an seiner Mundschleimhaut reiben. Ungef�hr ein Viertel des Fentanyls wird dadurch transmukosal aufgenommen, der Rest mit dem Speichel verschluckt und enteral resorbiert (e14). Diese Fraktion unterl�uft eine First-pass-Metabolisierung in der Leber, weshalb nur 52 % der Gesamtdosis systemisch wirksam werden. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 22 � 5 Minuten erreicht, die Wirkdauer betr�gt circa 2 Stunden (4, 5).

Mehrere Vergleichsstudien sowie ein Cochrane-Review zeigten, dass OTFC oralem Morphin, Hydromorphon und Oxycodon in der Therapie von BTCP bezogen auf das Ausma� der Schmerzreduktion sowie der Zeit bis zu einer sp�rbaren Schmerzerleichterung signifikant �berlegen ist (6�8). Gegen�ber oralem Morphin konnte eine signifikant h�here Rate an Episoden mit einer mindestens 33-prozentigen Schmerzreduktion nach 15 Minuten (42,3 % versus 31,8 %) gezeigt werden. Die �number needed to treat� (NNT) entspricht 9,5 (6).

Verglichen mit intraven�sem Morphin zeigte OTFC eine signifikant geringere Schmerzreduktion nach 15 Minuten (Mittelwert [95-%-Konvidenzintervall]: 4,1 [3,5�4,7] versus 3,3 [2,7�3,8]). Nach 30 Minuten bestand kein signifikanter Unterschied mehr. Die Anzahl der Episoden, in denen eine 33-prozentige beziehungsweise 55-prozentige Schmerzreduktion erreicht werden konnte, war 57 % versus 74 % beziehungsweise 38 % versus 55 % nach 15 Minuten und 85 % versus 87 % beziehungsweise 75 % versus 75 % nach 30 Minuten (NNT f�r i. v. verabreichtes Morphin: 5,88 beziehungsweise 10) (9).

Der Langzeiteinsatz von OTFC wird als gut vertr�glich erachtet (10, 11). Allerdings existieren bereits Fallberichte �ber missbr�uchliche Verwendung (12). Einzelberichte beschreiben auch Zahnsch�den durch die zuckerhaltige Matrix (e15).

In einer prospektiven Studie sch�tzten wegen BTCP mit OTFC eingestellte Patienten, dass sie monatlich durchschnittlich 1,26 Ambulanzbesuche einsparen konnten (13). Eine retrospektive Fallserie ergab eine �hnliche Aussage (14). Aufgrund methodischer Limitationen sind beide Studien allerdings nicht geeignet, Schl�sse �ber die Kosteneffizienz zuzulassen.

Fentanyl-Bukkal-Tablette

Fentanyl wird als lipophile Substanz schwer im Speichel gel�st und transmukosal resorbiert. Bei der Fentanyl-Bukkal-Tablette (FBT) kann durch eine lokale �nderung des pH-Wertes die besser l�sliche ionisierte Form leichter aufgenommen werden und dadurch die transmukosale Aufnahme auf 48 % gesteigert werden. Der Rest wird verschluckt und zum gr��eren Teil durch den First-pass-Mechanismus metabolisiert. Die Bioverf�gbarkeit entspricht insgesamt 65 % (e16). Ein Vergleich zwischen FBT und OTFC zeigte, dass die Zeit zwischen Einnahme und maximaler Plasmakonzentration signifikant k�rzer ist (Median: 46,8; Range [20,0�240,0]) als bei OTFC (90,8 [35,0�240,1]) (e16).

Eine klinische Vergleichsstudie zwischen FBT und schnellwirksamem Oxycodon ergab, dass nach 15 Minuten eine durchschnittliche Schmerzreduktion von 0,82 � 1,12 versus 0,60 � 0,88 VAS-Einheiten erreicht werden konnte, nach 30 Minuten 1,95 � 1,47 versus 1,60 � 1,27. Der Anteil von Episoden mit einer 33-prozentigen beziehungsweise 50-prozentigen Schmerzreduktion betrug 13 % versus 9 % beziehungsweise 6 % versus 4 % nach 15 Minuten und 41 % versus 32 % beziehungsweise 21 % versus 16 % nach 30 Minuten (NNT zwischen 11 und 50). Es bestand kein Unterschied in Art und Auspr�gung von Nebenwirkungen (15).

Fentanyl-Sublingual-Tablette

Der erste Fentanyl-Spiegel im Blut ist bei einer Fentanyl-Sublingual-Tablette (FST) nach 8�10 Minuten nachweisbar, die maximale Konzentration dosisabh�ngig nach 40�58 Minuten (16). Die Bioverf�gbarkeit wurde bisher nicht in Studien untersucht; sie wird auf 70 % gesch�tzt (17).

Es konnte keine Vergleichsstudie von FST mit einem anderen Opioid bei BTCP gefunden werden.

Fentanyl-Buccal-Soluble-Film-Tablette

Die Fentanyl-Buccal-Soluble-Film-Tablette (FBSF) besteht aus einer mukoadh�siven, wirkstoffhaltigen Schicht, die sich an die Schleimhaut anlegt, und einer zweiten Schicht, die die Diffusion in die Mundh�hle verhindert (18). Verglichen mit OTFC zeigte FBSF eine h�here Spitzenkonzentration und Wirkstoffaufnahme (19). Die Bioverf�gbarkeit betr�gt 71 %. Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration betr�gt 90 (45�240) Minuten (20).

Obwohl FBSF im April 2011 f�r den europ�ischen Markt zugelassen wurde, ist es bisher noch nicht frei erh�ltlich. Es gibt keine klinische Studie, die FBSF in der Therapie von BTCP mit anderen Opioiden vergleicht.

Intranasales Fentanylspray

Die intranasale Applikation (intranasales Fentanylspray [INFS]) wird zunehmend als alternativer Weg der Medikamentenverabreichung gesehen. Sie ist dem Patienten bekannt beziehungsweise einfach erlernbar, kann selbst durchgef�hrt werden, ist zuverl�ssig und erm�glicht eine rasche Aufnahme der verabreichten Substanzen (21). Durch die Umgehung der oralen Aufnahme stellt die nasale Applikation eine gute Alternative unter anderem bei gest�rter gastrointestinaler Funktion, �belkeit oder Erbrechen, oraler Mukositis oder Xerostomie dar (22) und erleichtert die Versorgung von Patienten mit Dysphagien.

Die nasale Bioverf�gbarkeit von INFS betr�gt 70�90 % (23). Die maximale Plasmakonzentration wird nach 9�15 Minuten erreicht (24).

Eine Studie verglich die klinische Wirksamkeit von INFS versus OTFC bei BTCP. Nach 10 Minuten war der Schmerz dabei durchschnittlich um 2,27 (95-%-KI: 1,89�2,56) Einheiten auf der visuellen Analogskala (VAS) versus 1,08 (0,79�1,36) mit OTFC, nach 30 Minuten um 4,15 (3,82�4,48) versus 3,39 (3,06�4,48) gesunken. Zwischen 5 und 60 Minuten konnte ein signifikanter Unterschied in der Schmerzreduktion gezeigt werden. Der Anteil an Episoden, die nach 5 Minuten eine 33-prozentige beziehungsweise 50-prozentige Schmerzreduktion hatten, betrug 25,3 % versus 6,8 % beziehungsweise 12,8 % versus 2,1 %. Nach 10 Minuten waren es 51,0 % versus 23,6 % beziehungsweise 36,9 % versus 9,7 % (NNT 5,4 beziehungsweise 9,4 und 3,7 beziehungsweise 3,7). Die Autoren schlie�en, dass INFS deutliche Vorteile gegen�ber anderen Therapieformen von BTCP hat (22). Nebenwirkungen traten unter INFS in 45,9 % der F�lle auf, unter OTFC in 34,7 %. Die h�ufigsten waren in beiden Gruppen �belkeit, Erbrechen und Obstipation.

Eine Metaanalyse zeigte, dass INFS bei BTCP verglichen mit FBT, OTFC und oralem Morphin in den ersten 15 Minuten die gr��te Schmerzreduktion bewirkt (24).

Fentanyl-Pektin-Nasenspray

Die neueste Entwicklung stellt eine Kombination von INFS mit Pektin (Fentanyl-Pektin-Nasenspray [FPNS]) dar. Pektin verbessert die Absorption durch Bildung einer Gelschicht, aus der heraus Fentanyl die Mukosa durchdringt (25). Es kommt zu einem ver�nderten pharmakologischen Profil mit verringerter initialer Peak-Konzentration bei gleichbleibend kurzem Wirkeintritt. Dadurch sollten Nebenwirkungen verringert werden (26).

In einer Vergleichsstudie mit oralem unretardiertem Morphin zeigte FPNS am Beginn einer Attacke eine bessere Wirkung. Eine Schmerzreduktion um 2 VAS-Einheiten wurde nach 10 Minuten in 52,4 % versus 45,4 % und nach 15 Minuten in 75,5 % versus 69,3 % erreicht (NNT: 14,3 beziehungsweise 16,1) (27). In einer weiteren Studie betrug die durchschnittliche Schmerzreduktion nach 15 Minuten 3,02 � 0,21 VAS-Einheiten (Mittelwert � Standardfehler) nach FPNS versus 2,69 � 0,18 nach oralem Morphin. Der signifikante Unterschied bestand bis zur 60. Minute (28).

In einer Langzeitbeobachtungsstudie waren die Patienten zu 96,9 % mit FPNS zufrieden. 24,6 % der behandelten Patienten gaben milde bis mittelgradige, opioidspezifische Nebenwirkungen an. Laut Radbruch et al. handelt es sich auch bei der Langzeitanwendung um ein sicheres und gut tolerables Arzneimittel (29).

Diskussion

In den letzten Jahren wurden mehrere schnellwirksame Fentanyl-Zubereitungen zur Behandlung von BTCP zugelassen. Von den acht klinischen Studien aus der Literatursuche verglichen sechs Studien bukkale, sublinguale oder intranasale Fentanyl-Formen mit oralen unretardierten Opioiden. In all diesen Studien konnte durch Fentanyl eine signifikant geringere Schmerzintensit�t beziehungsweise eine h�here Rate an Episoden mit 33-prozentiger oder 50-prozentiger Schmerzreduktion, insbesondere bei fr�hen Messzeitpunkten, gezeigt werden (Tabelle 1). Diese Ergebnisse spiegeln sich auch in systematischen Reviews wider (8, 30). In einer Vergleichsstudie zwischen OTFC und intraven�sem Morphin war OTFC aufgrund einer l�ngeren Anschlagzeit klinisch unterlegen (9).

Nur eine einzige randomisierte kontrollierte Studie verglich einzelne Fentanyl-Applikationsarten untereinander. Diese zeigte, dass INFS gegen�ber OTFC eine signifikant gr��ere Schmerzreduktion bereits nach 5 Minuten erreichen und die Anzahl der Episoden mit einer 33-prozentigen Schmerzreduktion nach 10 beziehungsweise 30 Minuten verdoppeln konnte (22). Aufgrund pharmakologischer und metaanalytischer Daten erwies sich die klinische Bedeutsamkeit dieses Vorteils auch im Vergleich mit anderen schnellwirksamen Fentanyl-Formen (24).

Eine Metaanalyse von sechs Vergleichsstudien kam zum Ergebnis, dass innerhalb der ersten Stunde FBT, OTFC und INFS eine signifikant h�here Schmerzreduktion als Placebo hatten, wohingegen orales unretardiertes Morphin erst nach 45 Minuten eine gegen�ber einem Placebo �berlegene Wirkung zeigte. Nach 15 beziehungsweise 30 Minuten sollte INFS eine signifikant h�here Schmerzreduktion erreichen als FBT, OTFC oder orales Morphin (24). Aus wissenschaftlicher Sicht besteht aber dringender Bedarf an weiteren Vergleichsstudien.

Die Vertr�glichkeit wurde � auch langfristig � als gut dargestellt (10, 11, 29). Trotzdem muss betont werden, dass Fentanyl ein hochpotentes Opioid ist, dessen Einsatz � insbesondere in galenischen Formen � die Spitzenkonzentrationen �hnlich einer i. v. Gabe bewirkt, und daher sowohl �rztlicherseits als auch vom Patienten einen verantwortungsvollen Umgang erfordert. Es existieren bereits Fallberichte �ber die missbr�uchliche Verwendung bei Palliativpatienten (12). In einer retrospektiven, firmengesponserten Arbeit wurde das Risiko f�r ein aberrantes Verhalten in Bezug auf FBT-Gebrauch bei Patienten mit BTCP mit 11 % quantifiziert (31). Entsprechend sollte besonders auf die sorgf�ltige Indikationsstellung, Aufkl�rung und �berwachung der Patienten geachtet werden (30, 32).

Kritisch sei auch auf erste Versuche hingewiesen, diese Medikamente bei Schmerzen mit nichtmaligner Ursache einzusetzen (33, 34). Eine systematische �bersichtsarbeit �ber Durchbruchschmerz mit nichtmaligner Ursache kommt zum Schluss, dass es keinerlei Grundlagen f�r den Einsatz von unretardierten Opioiden gibt (35). Au�erdem muss betont werden, dass die Zulassung der neuen Fentanyl-Pr�parate ausschlie�lich f�r die Verwendung bei tumorbedingtem Durchbruchschmerz bei Patienten mit einer retardierten Tagesdosis �quivalent zu mindestens 60 mg Morphin vorliegt.

Einen wichtigen Punkt stellen die Kosten dar. Auch wenn Fentanyl selbst sehr g�nstig ist, sind die neuen Galeniken wesentlich teurer als die bisherigen Alternativen. W�hrend nichtretardiertes Hydromorphon, Oxycodon oder Morphin 0,95�1,82 � pro Einzeldosis kosten, betragen die Preise f�r schnellwirksame Fentanyl-Pr�parate 6,63�11,22 � pro Einzeldosis (Tabelle 2). Einzelne Arbeiten versuchen, diese h�heren Kosteneinsparungen bei Krankenhaus- beziehungsweise Arztbesuchen einander gegen�berzustellen (13, 14, 36). Methodisch sind sie allerdings nur unzureichend geeignet, solch weitreichende Schl�sse zu erlauben.

Tabelle 2

Charakteristika von bukkalem, sublingualem und intranasalem Fentanyl

Vissers et al. versuchten, die �konomischen Auswirkungen einer Therapie von BTCP mit Fentanyl-Pr�paraten bei Patienten mit einer Lebenserwartung von 180 Tagen zu quantifizieren. Aufbauend auf sechs Originalarbeiten und adaptiert f�r das schwedische Gesundheitswesen entwickelten sie ein Modell, mit dem sie den Ressourcenverbrauch den qualit�tsadjustierten Lebensjahren (QALYs) gegen�bergestellten. INFS verursachte dabei die h�chsten Kosten (5 534 �; OTFC: 5 708 �, FBT: 5 011 �, Placebo 877 �), konnte allerdings auch die h�chsten Werte an QUALYs erreichen (0,266, OTFC: 0,220, FBT: 0,223, Placebo 0,167) (36). Relativierend sollte angef�hrt werden, dass diese Analyse von Nycomed finanziert wurde.

F�r die klinische Anwendung ist der Befund wichtig, dass anders als bei herk�mmlich benutzten Substanzen f�r die beschriebenen Fentanyl-Pr�parate kein Zusammenhang zwischen retardierter Tagesdosis und Dosierung der schnellwirksamen Bedarfsmedikation gezeigt werden konnte (37). Es empfiehlt sich eine individuell angepasste schrittweise Steigerung. Da dieser Titrationsprozess die Compliance verringert, gibt es �berlegungen, bei einer hochdosierten Opioidtherapie die niedrigsten Dosierungen zu �berspringen (38). Beim Wechsel zwischen einzelnen Fentanyl-Pr�paraten sind die unterschiedlichen Bioverf�gbarkeiten zu ber�cksichtigen (Tabelle 2).

Limitationen

Diese Arbeit ist vor allem dadurch limitiert, dass sie auf nur acht, �berwiegend nahe zur Pharmaindustrie durchgef�hrten Vergleichsstudien beruht, die eine gro�e Heterogenit�t sowohl der Populationen als auch der Studienparameter aufweisen (Tabelle 1). Viele relevante Fragen bleiben daher ungekl�rt, zum Beispiel die praktische Relevanz der beschriebenen Unterschiede, die wirtschaftliche Perspektive sowie das Abh�ngigkeits-/Missbrauchspotenzial. Es besteht daher dringender Bedarf nach weiteren, unabh�ngigen Studien.

Fazit

Die neuen Fentanyl-Galeniken erweitern durch ihr pharmakologisches Profil die therapeutischen M�glichkeiten bei BTCP. Durch die, verglichen mit konventionellen nichtretardierten oralen Opioiden h�here Rate an signifikanter Schmerzreduktion nach kurzer Zeit scheinen sie insbesondere bei starkem, schnell einsetzendem, kurz dauerndem BTCP von Vorteil zu sein.

Danksagung
Die Autoren bedanken sich bei Mag. pharm. Andrea Viehan f�r ihre gro�e Unterst�tzung bei der Recherche.

Interessenkonflikt
Prof. Sandner-Kiesling bekam Kongressgeb�hren und Reisekosten erstattet von den Firmen Pfizer, Mundipharma, Cephalon, Gr�nenthal und Fresenius.
Er erhielt Vortragshonorare von Cephalon und Gr�nenthal.

Die �brigen Autoren erkl�ren, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 24. 2. 2012, revidierte Fassung angenommen: 17. 12. 2012

Anschrift f�r die Verfasser
Prof. Dr. med. univ. Andreas Sandner-Kiesling
Universit�tsklinik f�r An�sthesiologie und Intensivmedizin
Medizinische Universit�t Graz
Auenbruggerplatz 29, 8036 Graz, �sterreich

Zitierweise
Bornemann-Cimenti H, Wejbora M, Szilagy IS, Sandner-Kiesling A:
Fentanyl for the treatment of tumor-related breakthrough pain.
Dtsch Arztebl Int 2013; 110(16): 271�7. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0271

@Mit �e� gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1613

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.

Davies AN, Dickman A, Reid C, Stevens AM, Zeppetella G: The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009; 13: 331�8. CrossRef MEDLINE

2.

Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al.: Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84: 587�93. CrossRef MEDLINE PubMed Central

3.

Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A, et al.: Episodic (breakthrough) pain: consensus conference of an expert working group of the European Association for Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832�9. CrossRef MEDLINE

4.

Streisand JB, Varvel JR, Stanski DR, et al.: Absorption and bioavailability of oral transmucosal fentanyl citrate. Anesthesiology 1991; 75: 223�9. CrossRef MEDLINE

5.

Grape S, Schug SA, Lauer S, Schug BS: Formulations of fentanyl for the management of pain. Drugs 2010; 70: 57�72. CrossRef MEDLINE

6.

Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al.: Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl
citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain 2001; 91: 123�30. CrossRef MEDLINE

7.

Zeppetella G: Opioids for cancer breakthrough pain: a pilot study reporting patient assessment of time to meaningful pain relief. J Pain Symptom Manage 2008; 35: 563�7. CrossRef MEDLINE

8.

Zeppetella G, Ribeiro MD: Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006(1): CD004311. MEDLINE

9.

Mercadante S, Villari P, Ferrera P, Casuccio A, Mangione S, Intravaia G: Transmucosal fentanyl vs intravenous morphine in doses proportional to basal opioid regimen for episodic-breakthrough pain. Br J Cancer 2007; 96: 1828�33. CrossRef MEDLINE PubMed Central

10.

Hanks GW, Nugent M, Higgs CM, Busch MA: Oral transmucosal fentanyl citrate in the management of breakthrough pain in cancer: an open, multicentre, dose-titration and long-term use study. Palliat Med 2004; 18: 698�704. CrossRef MEDLINE

11.

Payne R, Coluzzi P, Hart L, et al.: Long-term safety of oral transmucosal fentanyl citrate for breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 2001; 22: 575�83. CrossRef MEDLINE

12.

Nunez-Olarte JM, Alvarez-Jimenez P: Emerging opioid abuse in terminal cancer patients taking oral transmucosal fentanyl citrate for breakthrough pain. J Pain Symptom Manage 2011; 42: e6�8. CrossRef MEDLINE

13.

Tennant F, Hermann L: Self-treatment with oral transmucosal fentanyl citrate to prevent emergency room visits for pain crises: patient self-reports of efficacy and utility. J Pain Palliat Care Pharmacother 2002; 16: 37�44. MEDLINE

14.

Burton AW, Driver LC, Mendoza TR, Syed G: Oral transmucosal fentanyl citrate in the outpatient management of severe cancer pain crises: a retrospective case series. Clin J Pain 2004; 20: 195�7. CrossRef MEDLINE

15.

Ashburn MA, Slevin KA, Messina J, Xie F: The efficacy and safety of fentanyl buccal tablet compared with immediate-release oxycodone for the management of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with chronic pain. Anesth Analg 2011; 112: 693�702. CrossRef MEDLINE

16.

Lennernas B, Hedner T, Holmberg M, Bredenberg S, Nystrom C, Lennernas H: Pharmacokinetics and tolerability of different doses of fentanyl following sublingual administration of a rapidly dissolving tablet to cancer patients: a new approach to treatment of incident pain. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 249�53. CrossRef MEDLINE PubMed Central

17.

Mercadante S.: Pharmacotherapy for breakthrough cancer pain. Drugs 2012; 72: 181�90. CrossRef MEDLINE

18.

Finn AL, Vasisht N, Stark JG, Gever LN, Tagarro I: Dose proportionality and pharmacokinetics of fentanyl buccal soluble film in healthy subjects: a phase I, open-label, three-period, crossover study. Clin Drug Investig 2012; 32: 63�71. CrossRef MEDLINE

19.

Vasisht N, Gever LN, Tagarro I, Finn AL: Formulation selection and pharmacokinetic comparison of fentanyl buccal soluble film with oral transmucosal fentanyl citrate: a randomized, open-label, single-dose, crossover study. Clin Drug Investig 2009; 29: 647�54. CrossRef MEDLINE

20.

Vasisht N, Gever LN, Tagarro I, Finn AL: Single-dose pharmacokinetics of fentanyl buccal soluble film. Pain Med 2010; 11: 1017�23. CrossRef MEDLINE PubMed Central

21.

Prommer E, Thompson L: Intranasal fentanyl for pain control: current status with a focus on patient considerations. Patient Prefer Adherence 2011; 5: 157�64. CrossRef MEDLINE PubMed Central

22.

Mercadante S, Radbruch L, Davies A, et al.: A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomised, crossover trial. Curr Med Res Opin 2009; 25: 2805�15. MEDLINE

23.

Leppert W: Role of intranasal fentanyl in breakthrough pain management in cancer patients. Cancer Manag Res 2010; 2: 225�32. MEDLINE PubMed Central

24.

Vissers D, Stam W, Nolte T, Lenre M, Jansen J: Efficacy of intranasal fentanyl spray versus other opioids for breakthrough pain in cancer. Curr Med Res Opin 2010; 26: 1037�45. CrossRef MEDLINE

25.

Watts P, Smith A: PecSys: in situ gelling system for optimised nasal drug delivery. Expert Opin Drug Deliv 2009; 6: 543�52. CrossRef MEDLINE

26.

Joppich R, Poels M: Opioide � Was bringen neue Wirkstoffe und Applikationsformen? In: Daff (ed.): Refresher Course Nr. 37/2011 � Aktuelles Wissen f�r An�sthesisten. Ebelsbach, Deutschland: Aktiv Druck & Verlag GmbH 2001; 277�90.

27.

Davies A, Sitte T, Elsner F, et al.: Consistency of efficacy, patient acceptability, and nasal tolerability of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine sulfate in breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 2011; 41: 358�66. CrossRef MEDLINE

28.

Fallon M, Reale C, Davies A, et al.: Efficacy and safety of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine sulfate tablets in the treatment of breakthrough cancer pain: a multicenter, randomized, controlled, double-blind, double-dummy multiple-crossover study. J Support Oncol 2011; 9: 224�31. CrossRef MEDLINE

29.

Radbruch L, Torres LM, Ellershaw JE, et al.: Long-term tolerability, efficacy and acceptability of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain. Support Care Cancer 2012; 20: 565�73. CrossRef MEDLINE

30.

Davis MP: Fentanyl for breakthrough pain: a systematic review. Expert Rev Neurother 2011; 11: 1197�216. CrossRef MEDLINE

31.

Passik SD, Messina J, Golsorkhi A, Xie F: Aberrant drug-related behavior observed during clinical studies involving patients taking chronic opioid therapy for persistent pain and fentanyl buccal tablet for breakthrough pain. J Pain Symptom Manage 2011; 41: 116�25. CrossRef MEDLINE

32.

Fine PG, Narayana A, Passik SD: Treatment of breakthrough pain with fentanyl buccal tablet in opioid-tolerant patients with chronic pain: appropriate patient selection and management. Pain Med 2010; 11: 1024�36. CrossRef MEDLINE

33.

Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J: Fentanyl buccal tablet (FBT) for relief of breakthrough pain in opioid-treated patients with chronic low back pain: a randomized, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin 2007; 23: 223�33. CrossRef MEDLINE

34.

Simpson DM, Messina J, Xie F, Hale M: Fentanyl buccal tablet for the relief of breakthrough pain in opioid-tolerant adult patients with chronic neuropathic pain: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther 2007; 29: 588�601. CrossRef MEDLINE

35.

Manchikanti L, Singh V, Caraway DL, Benyamin RM: Breakthrough pain in chronic non-cancer pain: fact, fiction, or abuse. Pain Physician 2011; 14: E103�17. MEDLINE

36.

Vissers DC, Lenre M, Tolley K, Jakobsson J, Sendersky V, Jansen JP: An economic evaluation of short-acting opioids for treatment of breakthrough pain in patients with cancer. Value Health 2011; 14: 274�81. CrossRef MEDLINE

37.

Slatkin NE, Xie F, Messina J, Segal TJ: Fentanyl buccal tablet for relief of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with cancer-related chronic pain. J Support Oncol 2007; 5: 327�34. MEDLINE

38.

Mercadante S: The use of rapid onset opioids for breakthrough cancer pain: the challenge of its dosing. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 80: 460�5. CrossRef MEDLINE

39.

Portenoy RK, Payne R, Coluzzi P, et al.: Oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patients: a controlled dose titration study. Pain 1999; 79: 303�12. CrossRef MEDLINE

40.

Christie JM, Simmonds M, Patt R, et al.: Dose-titration, multicenter study of oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough pain in cancer patients using transdermal fentanyl for persistent pain. J Clin Oncol 1998; 16: 3238�45. MEDLINE

e1.

Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P: Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999; 81: 129�34. CrossRef MEDLINE

e2.

Zeppetella G: Opioids for the management of breakthrough cancer pain in adults: a systematic review undertaken as part of an EPCRC opioid guidelines project. Palliat Med 2011; 25: 516�24. CrossRef MEDLINE

e3.

Zeppetella G, Ribeiro MD: Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006(1): CD004311. MEDLINE

e4.

Caraceni A, Bertetto O, Labianca R, et al.: Episodic (Breakthrough) Pain prevalence in a population of cancer pain patients. Comparison of clinical diagnoses with the QUDEI-Italian Questionnaire for Intense Episodic Pain. J Pain Symptom Manage 2012; 43: 833�41. CrossRef MEDLINE

e5.

Caraceni A, Martini C, Zecca E, et al.: Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med 2004; 18: 177�83. CrossRef MEDLINE

e6.

Hwang SS, Chang VT, Kasimis B: Cancer breakthrough pain characteristics and responses to treatment at a VA medical center. Pain 2003; 101: 55�64. CrossRef MEDLINE

e7.

Portenoy RK, Hagen NA: Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990; 41: 273�81. CrossRef MEDLINE

e8.

Zeppetella G, O�Doherty CA, Collins S: Prevalence and characteristics of breakthrough pain in cancer patients admitted to a hospice. J Pain Symptom Manage 2000; 20: 87�92. CrossRef MEDLINE

e9.

Kleeberg UR, Filbet M, Zeppetella G: Fentanyl buccal tablet for breakthrough cancer pain: why titrate? Pain Pract 2011; 11: 185�90. CrossRef MEDLINE

e10.

Maguire P, Tsai N, Kamal J, Cometta-Morini C, Upton C, Loew G: Pharmacological profiles of fentanyl analogs at mu, delta and kappa opiate receptors. Eur J Pharmacol 1992; 213: 219�25. MEDLINE

e11.

Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H: Opioid pharmacology. Pain Physician 2008; 11(2 Suppl): S133�53. MEDLINE

e12.

Stanley TH: Fentanyl. J Pain Symptom Manage 2005; 29(5 Suppl): 67�71. CrossRef MEDLINE

e13.

Arzneimittelkommission der deutschen �rzteschaft: Die unkritische Anwendung von Fentanylpflastern erh�ht das Risiko f�r schwerwiegende Nebenwirkungen. Dtsch Arztebl 2012; 109(14): A 724�5. VOLLTEXT

e14.

Prommer E: The role of fentanyl in cancer-related pain. J Palliat Med 2009; 12: 947�54. CrossRef MEDLINE

e15.

Mandel L, Carunchio MJ: Rampant caries from oral transmucosal fentanyl citrate lozenge abuse. J Am Dent Assoc 2011; 142: 406�9. MEDLINE

e16.

Darwis M, Kirby M, Robertson P, Jr., Tracewell W Jr., Jiang JG: Absolute and relative bioavailability of fentanyl buccal tablet and oral transmucosal fentanyl citrate. J Clin Pharmacol 2007; 47: 343�50. CrossRef MEDLINE

Universit�tsklinik f�r An�sthesiologie und Intensivmedizin, Medizinische Universit�t Graz, �sterreich:
Dr. med. univ. et scient. med. Bornemann-Cimenti, Dr. med. univ. Wejbora, Mag. rer. nat. Dr. scient. med. Szilagyi, Prof. Dr. med. univ. Sandner-Kiesling

Kernaussagen

Tabelle 1

Vergleichsstudien �ber neue Fentanyl-Applikationsformen

Tabelle 2

Charakteristika von bukkalem, sublingualem und intranasalem Fentanyl

• Bornemann-Cimenti, Helmar

  Deutsches Ärzteblatt international, 2013

  10.3238/arztebl.2013.0598b

• Ketterer, Willi

  Deutsches Ärzteblatt international, 2013

  10.3238/arztebl.2013.0598a

• Lombardo, Márcia; Eserian, Jaqueline Kalleian

  Infarma - Ciências Farmacêuticas, 2015

  10.14450/2318-9312.v27.e3.a2015.pp191-194

• Bossi, Paolo; Escobar, Yolanda; Pea, Federico

  Frontiers in Pain Research, 2022

  10.3389/fpain.2022.893530

Fentanyl zur Behandlung von tumorbedingten Durchbruchschmerzen

Fachgebiet

Zum Artikel

Der klinische Schnappschuss

Alle Leserbriefe zum Thema

Stellenangebote

Citation manager